作为三国时期的一方诸侯，汉昭烈帝刘备身边自然不缺女人，根据史籍记载，刘备在进驻徐州前已经“数丧嫡妻”，嫁给他的女人多半没有好下场，说刘备有个“克妻只命”也不为过。但有一人打破了刘备的“克妻”魔咒，她不久没有被刘备克死，还多活了22年，成为刘备最后一位正妻，她就是穆皇后吴氏。
吴氏在历史上并没有留下名字，民间谣传为“吴苋”，她的哥哥是蜀汉名将吴懿。兄妹二人早年丧父，父亲的故交、益州牧的刘焉对他们很是照顾，所以全家跟随刘焉来到蜀地。吴氏虽然幼年丧父，但她性格温柔开朗，容貌美丽动人，曾有算命先生为她相面后说她将是大富大贵之人。
刘焉虽然成为了益州牧，但他心怀不臣之心，听闻吴氏将是大贵之人，就让跟随在身边的儿子刘瑁娶了吴氏。令刘焉没想到的是，吴氏最后果然大富大贵，当上了皇后、皇太后，但却不是依靠他刘焉父子才当上的，他与儿子刘瑁在兴平元年(194年)就都病死了。刘瑁去世后，年轻的吴氏过上了清苦的寡居生活，这一守寡，就是二十年。
建安十九年(214年)，刘备入蜀，安定益州，孙权派人将孙夫人接回东吴，此后便没有了消息。刘备作为一方霸主，正妻之位空缺实在说不过去，群臣便劝他迎娶守寡的吴氏。刘备考虑到自己与刘瑁同族而有所犹豫，在法正的劝说下，才纳吴氏为夫人。
刘备此举无疑是为了巩固自己对益州的占据，一方面，吴氏本就是刘焉的儿媳，刘备现在迎娶吴氏，表达了自己不清算刘焉、刘璋家人的态度，对于改换门庭之事不予以计较;另一方面，吴氏的兄弟吴懿、吴班是益州执掌兵马的武将，与他们家结为姻亲，可以提升自己的军事实力。这样看来，刘备和吴氏的结合，依然没有摆脱上一场与孙尚香政治婚姻的影子。
建安二十四年(219年)，刘备自称汉中王，吴氏被立为汉中王后。黄初二年(221年)，刘备登基称帝，建立蜀汉政权，吴氏被立为皇后。章武三年(223年)，刘备在永安宫去世，太子刘禅继位，是为蜀汉怀帝，嫡母皇后吴氏被尊为皇太后，吴氏所居宫室成为长乐宫。延熙八年(245年)，吴氏去世，谥号穆皇后，葬入刘备的惠陵。
